NIVEL NEURONAL Y DE CIRCUITOS

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A nivel neuronal, tanto la pérdida de la función de la proteína  huntingtina normal como una ganancia tóxica de función por la expansión de poliglutamina, se piensa que contribuye a la patología de HD, promoviendo la activación de proteasas, plegamiento de proteínas e inhibición de la degradación de proteínas, desregulación de la transcripción (por ejemplo, supresión de BDNF y PGC-1a), disfunción sináptica, disfunción metabólica y mitocondrial, y estrés oxidativo, que con los años culmina en neurodegeneración y pérdida celular.

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A nivel de los circuitos neuronales, la disminución de la neuroprotección estriatal (conferida, al menos en parte, por BDNF, que es principalmente producido en la corteza) y la liberación masiva de glutamato del los terminales corticoestriatales, que conducen a la excitotoxicidad estriatal, sugieren altamente que la disfunción cortical inicial conduce a HD. Por otra parte, una disfunción de la vía nigrostriatal también contribuye a neurodegeneración estriatal. Por lo tanto, la disfunción neuronal inducida por Huntingtina mutante en regiones cerebrales no distritales (la corteza y la sustancia nigra) podría ser un paso inicial crucial en HD, superando el enfoque clásico en la neurodegeneración estriatal.