Una colaboración entre investigadores de la Universidad de Leicester, Reino Unido, y la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland, Baltimore, podría conducir a una forma de revertir algunos síntomas de enfermedades neurodegenerativas, al bloquear dos enzimas específicas de la vía de la kinurenina en el modelo de Huntington de la mosca de fruta. Los hallazgos fueron publicados en la revista científica Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS) en el artículo Tryptophan-2,3-dioxygenase (TDO) inhibition ameliorates neurodegeneration by modulation of kynurenine pathway metabolites.
La investigación se enfoca en comprender mejor los mecanismos que contribuyen a la aparición y progresión de los síntomas de enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer, el Parkinson y el Huntington. Las enfermedades neurodegenerativas conllevan la muerte de poblaciones específicas de células nerviosas dentro del cerebro, causando problemas graves en el movimiento y déficits cognitivos en los pacientes. En estudios anteriores, se había que demostrado algunos metabolitos de la ruta de la kinurenina aumentaron en enfermedades neurodegenerativas y que esto son tóxicos para las células nerviosas. Además, utilizando el modelo de mosca de la fruta de la enfermedad de Huntington, se ha demostrado que la inhibición de dos enzimas de la vía de la kinurenina, conocidas como TDO y KMO, disminuye los niveles de metabolitos tóxicos y reduce la pérdida de células nerviosas.
Con el fin de comprender mejor el mecanismo por el cual la inhibición de estas dos enzimas resulta en la neuroprotección, los investigadores demostraron que los síntomas se mejoraron debido a un metabolito "protector" de la vía de la kinurenina, conocido como ácido quinurénico, el cual contrarresta los efectos de los metabolitos tóxicos. De este modo, los investigadores descubrieron que al inhibir TDO o KMO en las moscas de Huntington, se reduce la pérdida de neuronas. Más adelante, planifican probar los hallazgos en mamíferos, con el objetivo de crear uno o más medicamentos que eventualmente podrían evaluarse en ensayos clínicos.
Fig. 1. Consecuencias de la manipulación de la vía de la kinurenina (KP). Los metabolitos de KP y los pasos enzimáticos se indican en negro, mientras que las enzimas de KP, TDO, KMO y KATs se indican en violeta. Los metabolitos 3-HK y QUIN son neurotóxicos (como indican las flechas rojas), mientras que KYNA y TRP son neuroprotectores (flechas verdes). La inhibición de TDO resulta en el aumento de los niveles de TRP, y la inhibición de TDO o KMO resulta en una reducción de la proporción de 3-HK / KYNA (resaltado en azul). Como consecuencia, la enzima dioxigenasa del ácido 3-hidroxiantranílico no está presente y por lo tanto QUIN no se sintetiza.
Bibliografía
Breda, C., Sathyasaikumar, K. V., Idrissi, S. S., Notarangelo, F. M., Estranero, J. G., Moore, G. G. L., … Giorgini, F. (2016). Tryptophan-2,3-dioxygenase (TDO) inhibition ameliorates neurodegeneration by modulation of kynurenine pathway metabolites. Proceedings of the National Academy of Sciences,113(19), 5435–5440. doi: 10.1073/pnas.1604453113
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